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Stato regolatorio
Priligy nelle dosi da 30 mg e 60 mg è stato approvato in diversi paesi come Nuova Zelanda, Svezia, Austria, Germania, Finlandia, Spagna, Portogallo e Italia. È autorizzato anche in Corea, Malesia, Filippine, Argentina, Uruguay e Messico. La domanda di approvazione è attualmente in esame in oltre 23 nazioni.
In Svezia, Priligy è indicato per il trattamento dell'eiaculazione precoce (EP) negli uomini tra i 18 e i 64 anni che presentano:
- Tempo di latenza eiaculatoria intravaginale (IELT) inferiore a due minuti
- Difficoltà di controllo sull’eiaculazione
- Disagio o problemi relazionali legati alla EP
- Eiaculazione persistente o ricorrente con minima stimolazione
Negli Stati Uniti, la FDA ha esaminato la richiesta di approvazione di Priligy ma nel 2005 ha rifiutato l'autorizzazione. Successivamente, il produttore ha condotto ulteriori studi clinici per rivalutare il farmaco.
Meccanismo d'azione
Priligy agisce inibendo il riassorbimento della serotonina, aumentando così la sua concentrazione nei recettori nervosi e migliorando il controllo sull'eiaculazione.
Proprietà fisico-chimiche
Il principio attivo si presenta come una polvere cristallina bianca o leggermente gialla, solubile in ambienti acidi e quasi insolubile a pH neutro. La distribuzione delle dimensioni delle particelle è attentamente monitorata per garantire una qualità costante.
Specifiche
Le specifiche del farmaco includono limiti accettabili per dosaggio e impurità, conformi agli standard ICH. La durata di conservazione delle compresse è di 3 anni se conservate sotto i 25°C.
Biodisponibilità
Cinque studi sulla biodisponibilità hanno dimostrato la presenza del farmaco nel plasma con una concentrazione minima rilevabile di 1,0 ng/mL. Circa il 9% dei partecipanti ha riportato episodi di vomito dopo l'assunzione del farmaco.
Studi sulla Biodisponibilità di Priligy
Studio C-2002-051
Questo studio ha analizzato la biodisponibilità assoluta di una capsula da 60 mg di Priligy marcata con 14C, confrontandola con una dose da 30 mg somministrata per via endovenosa. Poiché la formulazione utilizzata non era quella destinata alla commercializzazione, i risultati sono stati solo riassunti. La biodisponibilità assoluta stimata era del 42% (IC 90%: 28-53%).
Studio C-2002-037
Lo studio ha valutato l'influenza del cibo sull'assorbimento di Priligy in compresse da 60 mg impiegate negli studi di Fase III. I risultati hanno mostrato che il cibo non influenzava significativamente l'assorbimento complessivo (IC 90% per l’AUC = 1,05-1,19), sebbene i livelli di picco plasmatico fossero leggermente inferiori (IC 90% per Cmax = 0,78-1,01) e il tempo per raggiungere il picco plasmatico aumentasse da 1,3 a 1,8 ore.
Studio F2X-LC-HIAE
Ha esaminato l’effetto del cibo sulla biodisponibilità di Priligy in capsule da 2 x 20 mg utilizzate negli studi clinici iniziali. I risultati erano simili a quelli dello Studio C-2002-037, con un aumento del Tmax da 1,3 a 1,9 ore e una leggera riduzione dei livelli di picco plasmatico (IC 90% per Cmax = 0,71-0,97).
Studio C-2002-020
Questo studio ha confrontato la biodisponibilità relativa di due compresse da 30 mg rispetto a una compressa da 60 mg, entrambe utilizzate negli studi di Fase III. È stato anche valutato l'assorbimento di due capsule da 30 mg usate negli studi clinici iniziali, con i risultati inclusi nell'analisi finale.
Studio C-2004-009
Ha investigato se la distribuzione delle dimensioni delle particelle del principio attivo influisse sulla biodisponibilità del Priligy da 60 mg. I risultati hanno dimostrato che compresse con particelle di 131 μm erano bioequivalenti a quelle con particelle di 28 μm, stabilendo così limiti appropriati per la dimensione delle particelle.
Tossicità e Sicurezza
Gli studi sulla tossicità a dosi ripetute, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva sono stati condotti secondo le normative GLP. Altri studi di sicurezza, pur non eseguiti secondo le GLP, sono stati effettuati in laboratori certificati con adeguata documentazione.
Meccanismo d’Azione
Priligy è un SSRI utilizzato per il trattamento dell'eiaculazione precoce. A differenza di altri SSRI destinati alla depressione, ha un'emivita breve ed è assunto "al bisogno" circa 1-3 ore prima del rapporto sessuale. Il farmaco aumenta i livelli di serotonina nella sinapsi, migliorando così il controllo sull'eiaculazione.
Efficacia
L'attività di Priligy sul trasportatore della serotonina è stata dimostrata sia in vitro che in vivo, con una IC50 di 1,12 nM. Studi preclinici sui ratti hanno mostrato un aumento della latenza all'eiaculazione di circa il 66%, con effetti più marcati nei soggetti con tempi di latenza più brevi.
Esperimenti sui riflessi dei motoneuroni pudendali suggeriscono che Priligy agisce a livello sopraspinale, potenziando i circuiti serotoninergici che regolano l'eiaculazione (Andrezik et al., 1981).
L’efficacia limitata di Priligy nel ritardare l’eiaculazione negli studi non clinici è coerente con i dati riportati per altri SSRI. Tuttavia, Priligy mostra un’elevata selettività per il trasportatore della serotonina rispetto ad altri trasportatori di monoamine. Nei test di legame ai recettori, la sua capacità di inibire i trasportatori di noradrenalina e dopamina è risultata significativamente inferiore—oltre 780 e 5000 volte rispettivamente—rispetto all’inibizione del trasportatore della serotonina.
Gli screening condotti su più di 100 bersagli molecolari, inclusi recettori, canali ionici ed enzimi, non hanno evidenziato attività secondarie di rilievo clinico. L’effetto secondario più significativo è stato riscontrato sul recettore serotoninergico 5-HT2B, con un’affinità (Ki) di 126 nM, ovvero oltre 40 volte superiore alla concentrazione plasmatica massima attesa nei pazienti trattati con la dose raccomandata di 30 mg/giorno (circa 3,0 nM).
L’inibizione della contrazione di diversi tessuti isolati, tra cui il vaso deferente e l’utero di ratto, l’aorta toracica di coniglio e l’ileo e l’atrio di porcellino d’India, si è verificata solo a concentrazioni elevate di Priligy. A 1 μM—circa 300 volte superiore alla Cmax clinica per il farmaco non legato alla dose massima consigliata per l’uomo—tali effetti erano assenti o trascurabili.
Studi di sicurezza specializzati hanno valutato gli effetti di Priligy sul sistema nervoso centrale (SNC), cardiovascolare, respiratorio e renale.
Nel SNC sono stati osservati cambiamenti comportamentali, come iperreattività, aggressività e aumento della vocalizzazione, oltre a una riduzione dell’attività convulsiva indotta da elettroshock, prolungamento del sonno indotto da hexobarbital e analgesia nei topi. Inoltre, nei ratti si è riscontrata una soppressione dell’appetito. Questi effetti sono comuni ad altri SSRI e sono considerati di origine farmacologica, ad eccezione del prolungamento del sonno da hexobarbital, che potrebbe derivare da un’interazione farmacocinetica (sebbene non siano disponibili dati a conferma).
Gli studi cardiovascolari hanno mostrato un aumento della pressione arteriosa media in tutte le specie testate (ratti, porcellini d’India e cani).
Nei ratti trattati con 27 mg/kg di Priligy (tartrato) per via orale, l’incremento pressorio è stato lieve (11%) e temporaneo, con recupero evidente entro 15 minuti. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche in questi animali erano probabilmente inferiori ai livelli di picco previsti nei pazienti (dati farmacocinetici non raccolti, ma esposizione stimata a 0,34, considerando un valore animale di 120 ng/mL). Nei porcellini d’India, dosi cumulative endovenose ≥4,38 mg/kg hanno provocato un aumento pressorio del 36-50%, con concentrazioni plasmatiche simili alla Cmax clinica (stimata tramite estrapolazione lineare dei dati animali). Nei cani, l’incremento pressorio è stato inferiore (≤29% a 2 mg/kg IV) e non dose-dipendente (esposizione relativa sconosciuta).
Significative variazioni della frequenza cardiaca sono state osservate nei diversi studi, sia in aumento che in diminuzione. Nei porcellini d’India, dosi IV di 4,87-39,38 mg/kg hanno ridotto la frequenza cardiaca del 13-24% (dose-dipendente, esposizione stimata ≥2,0), mentre nei cani 0,4 mg/kg IV hanno ridotto la frequenza del 25% (esposizione relativa sconosciuta). Tuttavia, dosi più alte nei cani (10 mg/kg IV) hanno causato un aumento della frequenza cardiaca del 25%. Nei ratti trattati con 27 mg/kg per via orale (esposizione stimata 0,34) e nei cani trattati con 2 mg/kg IV o 150 mg/kg per via orale (esposizione stimata 0,85), la frequenza cardiaca non è stata alterata.
Nei cani trattati endovena è stato riscontrato un aumento della resistenza vascolare periferica, sebbene senza correlazione con la dose. È stato inoltre evidenziato un marcato incremento della resistenza vascolare polmonare e della pressione arteriosa polmonare, con un raddoppio di tali parametri a 2 mg/kg IV. Tuttavia, si ritiene che l’anestesia abbia contribuito alla broncocostrizione osservata, poiché questo effetto non è stato replicato nei cani coscienti.
Priligy ha ridotto la durata del potenziale d’azione nelle fibre di Purkinje di coniglio in condizioni normali e bradicardiche a concentrazioni ≥1 μM. A 10 μM si sono osservate anche riduzioni dell’ampiezza del potenziale d’azione e della velocità massima di depolarizzazione, con induzione di fibrillazione ventricolare nel cuore isolato di coniglio. L’inibizione del canale hERG K+ è stata confermata con un IC50 di 3,26 μM, un valore di gran lunga superiore alla concentrazione libera massima prevista nei pazienti (oltre 850 volte maggiore). In vivo, nei porcellini d’India trattati con 39,38 mg/kg IV, si sono verificati gravi disturbi della conduzione e della funzione cardiaca, inclusi blocco di branca, blocco atrioventricolare e assenza di contrazione cardiaca. A questa dose, la concentrazione plasmatica di Priligy era circa 15 volte la Cmax clinica. Effetti assenti nei porcellini d’India a 9,87 mg/kg IV (esposizione 3,3) e non rilevati nei cani.
Nei cani anestetizzati trattati con ≥2 mg/kg IV, è stato osservato un aumento della frequenza e superficialità della respirazione, oltre alla broncocostrizione già menzionata. Gli effetti respiratori non sono stati studiati nei cani coscienti o in altre specie. La funzione renale è risultata invariata nei ratti trattati fino a 100 mg/kg per via orale.
Farmacocinetica
Come negli esseri umani a dosi terapeutiche, Priligy è stato assorbito rapidamente nei topi, ratti e cani, con concentrazioni plasmatiche di picco generalmente raggiunte entro 1,5 ore. Nei macachi cynomolgus, invece, l’assorbimento è stato più lento (Tmax di 3-8 ore). La biodisponibilità orale nei ratti era inferiore rispetto a quella umana (10,5% contro 42%). Dopo somministrazione orale, l’AUC plasmatica è risultata proporzionale alla dose in tutte le specie esaminate e negli esseri umani nell’intervallo terapeutico. Il legame alle proteine plasmatiche era elevato (99,7% negli esseri umani e 99,6-99,8% negli animali da laboratorio). Il volume di distribuzione era moderato negli esseri umani, mentre risultava più ampio nei ratti e nei macachi cynomolgus, con un’elevata distribuzione tissutale del farmaco.